Em 1854 é ordenado sacerdote, quando contava 23 anos de idade. Depois de uma cuidadosa preparação, estudando árabe, medicina, música etc., partiu para África em 1857.
Estando lá, impressionou-se com a terrível situação dos escravos. A prática do tráfico de escravos estava de tal maneira arraigada que, no Egito e no Sudão, o único local onde os escravos encontravam asilo eram as missões de Daniel Comboni.
Após dois anos, teve de regressar à Itália. Mas Comboni não desanima e idealiza um projeto que ele chamou "Plano para a regeneração da África". A idéia central do projeto era salvar a África por meio dos próprios africanos. Propunha-se fundar escolas, hospitais, universidades, ao longo de toda a costa africana. Nestes centros formariam-se os futuros cristãos, professores, enfermeiros, sacerdotes e religiosas, que depois penetrariam no interior, a fim de evangelizar as populações africanas e promover o seu desenvolvimento.
Fundou em 1867 o Instituto para as Missões na África que deu lugar ao que hoje são os Missionários Combonianos.
Em 1877 é ordenado Bispo da África Central e logo a seguir ordena sacerdote um antigo escravo, primeiro padre africano daqueles lugares, quando na Europa alguns ainda negavam ao africano a evidência de ser pessoa.
Grande missionário, Comboni era capaz de atravessar o deserto para fundar um centro missionário no sul do Sudão, como também empenhava-se em falar para associações missionárias, Bispos, em Paris, Colônia (Alemanha) etc, com o objetivo de arrecadar auxílio econômico e de pessoal, organizando grupos e equipes de misionários para a Missão na África Central.
Morreu aos 50 anos, a 10 de outubro de 1881, no meio desta gente que tanto amou. No momento da morte abençoa os seus companheiros dizendo: "Não temais; eu morro, mas a minha obra não morrerá".
Beatificado por João Paulo II a 17 de março de 1996, São Daniel Comboni foi canonizado pelo mesmo Sumo Pontífice em 5 de outubro de 2003.
São Daniel Comboni, rogai por nós!
